Ravimite koostoimed
Konspekti koostas dr Eva-Lotta Kooskora
“Primum non nocere” - Eelkõige ära kahjusta
Kiirabivisiidis käies me näeme patsienti vaid ühes hetkes tema ühe (või teinekord ka mitme) probleemiga, mis võib tekitada tunnelnägemise. Võib tekkida tahtmine kiiresti probleem lahendada ja ka patsient soovib oma kaebustele leevendust. Pole just harv olukord, kui patsient ütleb: ,,Tehke lihtsalt süsti, ma muud ei tahagi”. Selle kõige juures on oluline vaadata kogu pilti ning mõelda, kust probleemid tulenevad. Sellest lähtuvalt teeme ka oma raviotsused. Kui me patsiendile ravimit manustame, siis tuleb meeles pidada, et iga ravimiga kaasnevad riskid. Lisaks sellele tuleb arvestada patsiendi iseärasustega (vanus, kaasuvad haigused, allergiad jne) - seega peame vaatama patsienti kui tervikut. Alati mõelda - ega me selle ravimi ja manustamise viisiga patsienti ei kahjusta; kas kasud kaaluvad kahjud üle?
Antud konspektis me käsitleme eeskätt ravimeid, millest rääkisime meie podcasti episoodis. Konspekt ei sisalda kõiki kiirabiautos olevaid ravimeid ja nende omavahelisi interaktsioone, vaid valikut nendest.
Ravimite koostoimed
Farmakodünaamika selgitab, kus ja kuidas ravim organismis toimib ning kirjeldab ravimi sihtmärki ja selle toimemehhanismi. Seega farmakodünaamilised koostoimed on need, mida me ette teame - näiteks kui manustada kahte vererõhku langetavat ravimit, siis nende mõju on suurem. Farmakodünaamilisi (tahtmatuid) koostoimeid saame ära hoida nii, kui tunneme ravimeid ja nende toimeid.
Farmakokineetika uurib ravimite imendumise, jaotumise, metabolismi ja eritumisega seotud protsesse. Farmakokineetilised kõrvaltoimed on keerulisemad, kuna näiteks ühe ravimi toimel võib muutuda teise ravimi eritumine, metabolism.
Farmakokineetilistest koostoimetest on üks kõige olulisem koostoime, mis toimub ravimeid metaboliseerivate CytP450 ensüümide kaudu. CytP450 on ensüümide perekond, mis lagundab ja muundab ravimeid organismis, kuna ravim on kehavõõras ühend ja seega organismil on eri süsteemid, et ravimist võimalikult kiiresti lahti saada. On olemas ka mõned ravimid, mis seda ensüümi ennast mõjutavad, näiteks panevad ensüümi kiiresti või aeglaselt tööle. Vastavalt sellele teised ravimid saavad kas liiga kiiresti kehast välja viidud või hoopis ei suudeta ravimit lagundada ja teha seda kehast väljaviivimiseks sobivaks, mis põhjustab ravimi kuhjumist. Üks selline ravim, mis mõjutab teisi ravimeid läbi CytP450 ensüümi kaudu, on karbamasepiin (kasutusel epilepsiaravimina). Karbamasepiin paneb ensüümi kiiremini tööle ja seega teised ravimid liiguvad organismist kiiremini välja ning ei jõua oma toimet avaldada. Näiteks kui manustada patsiendile samaaegselt karbamasepiini ja oksükodooni, siis oksükodoonil valuvaigistavat toimet ei ole.
Ravimite koostoimete jaoks on olemas erinevad andmebaasid - Eestis on kasutusel SYNBASE: https://app.synbase.eu/app/et/ravimid
Antud keskkonnas on võimalik sisestada otsingusse eri ravimid ning lugeda nende kõrvaltoimete ja koostoimete kohta. Kirjeldatud on nende koos manustamise tagajärgi ning soovitusi kasutamiseks. Välja on toodud ka kasutatud kirjandus, mis toetab soovitust. Tervishoiutöötajatena tasub aja olemasolul teemasse rohkem süveneda ning siiski kriitiliselt hinnata kasutatud kirjandust ja soovitusi. Näiteks kui paneme SYNBASE andmebaasi sisse nitrofurantoiini ja metoklopramiidi, siis tuleb ette C-kategooria kõrvaltoime - nitrofurantoiini biosaadavus võib samaaegsel kasutamisel 50% väheneda. Samas see info põhineb 1970ndatel teostatud uuringul, kus osalejaid oli kümme. Lisaks on aja jooksul nitrofurantoiin toimeainena muutunud ja tegelikult see koostoime oluline ei ole. Seega tuleb alati kriitiliselt suhtuda infosse, mida me tarbime.
Vajadusel võib kasutada ka mitut erinevat andmebaasi, kuna mõnikord võivad koostoimete raskusastmed olla erinevalt klassifitseeritud eri andmebaasides. Seda kaaluda siis, kui esineb mõni komplitseeritum olukord ja tekib kahtlus, kas antud koostoime on oluline või mitte. Enamasti on see oluline haiglaetapis.
Lisaks on Tartu Ülikooli Kliinikumi töötajatel võimalus argipäeviti konsulteerida koostoimete osas ka kliiniliste proviisoritega, kes töötavad haiglaapteegis.
Kes on ohustatud ravimite koostoimete osas?
- Haprad patsiendid - haprus ei tähenda tingimata seda, et patsient on multimorbiidne või puudega. Haprus tähendab seda, et inimese füsioloogilised reservid on langenud ja seetõttu on tema immuunsüsteem nõrgem. Haprad patsiendid on siiski sageli eakad. Juhime siin ka tähelepanu sellele, et vanusega langeb nii neeru- kui maksafunktsioon ilma kaasuva patoloogiata. Selle tulemusel aeglustub ravimite kliirens, mis põhjustab kõrgemat ravimite plasmakontsentratsiooni ning tekitab rohkem kõrvaltoimeid. Seda tuleb arvesse võtta polüfarmakoteraapia tingimustes.
Järgnevalt on välja toodud ka skeem, mis hõlbustab hapruse hindamist patsiendil.
- Psühhiaatrilised patsiendid - sageli on nende raviskeemis antipsühhootikumid ning teised ravimid, mis põhjustavad QTc-intervalli pikenemist ning võivad seeläbi põhjustada südame rütmihäireid. Samuti on suurem oht serotoniinisündroomiks (loe konspekti lõpust pikemalt).
- Neerupuudulikkusega patsiendid - tuleb olla ettevaatlik AKE-inhibiitoritega (enalapriil, perindopriil, kaptopriil jne) ja NSAIDidega. Samuti tuleb jälgida neerupuudulikkusega patsiente elektrolüütide häire suhtes. Kuna suurem osa ravimeid erituvad neerude kaudu, siis neerupuudulikkusega patsientidel ravimid kuhjuvad. Pane tähele, et neerupuudulikkuse diagnoos andmevaaturis ei tähenda seda, et me ei tohi ravimeid manustada, vaid see sõltub neerupuudulikkuse ulatusest.
- Maksapuudulikkusega haiged.
- Patsiendid, kellel on välja kirjutatud palju ravimeid (polüfarmakoteraapia).
Polüfarmakoteraapia tõstab ”ravimite kaskaadide” tekke tõenäosust. See tähendab seda, et patsient saab uue ravimi, kuid sellel tekib kõrvaltoime ning seda tõlgendatakse kui uut sümptomit ja selle “raviks” kirjutatakse omakorda uus ravim välja jne.
Seega siinkohal juhime tähelepanu sellele, mis on korrektne/sobimatu polüfarmakoteraapia.
Korrektne polüfarmakoteraapia:
- Kõik ravimid on raviskeemis kindla põhjusega.
- Ravi eesmärgid on saavutatud või on suur tõenäosus, et need saavutatakse.
- Ravimite puhul on kaalutud kasu-kahju suhet, selleks et minimeerida kõrvaltoimete teket.
- Patsient on motiveeritud ja võimeline võtma kõiki ravimeid nii nagu määratud.
Sobimatu polüfarmakoteraapia
- Ravimi(te)l puudub näidustus, näidustus ei ole enam aktuaalne või annus on liiga kõrge.
- Üks või enam ravim ei ole saavutanud ravieesmärke.
- Ühe või mitme ravimi kombinatsioon põhjustab patsiendile kõrvaltoimeid või seab patsiendi ülemäära suurde riski kõrvaltoimete tekkeks.
- Patsient ei ole motiveeritud või võimeline võtma kõiki ravimeid nii nagu määratud.
Polüfarmakoteraapia juhised: https://rightdecisions.scot.nhs.uk/polypharmacy-guidance.
Clinical pearl: ravimite koostoimete kontrollimiseks on Eestis kasutusel SYNBASE andmebaas, mida on kiire ja lihtne kasutada.
Clinical pitfall: patsiendi kaebused võivad olla põhjustatud ravimite kõrvaltoimetest ning nende kaebuste “ravimisel” me võime sattuda kinnisesse ringi, kus me kirjutame patsiendile välja aina rohkem ravimeid tema kõrvaltoimete leevendamiseks.
Valuravi
Kiirabietapis on ägeda valu korral oluline valu kontrolli alla saada, seega tuleb ravimite koostoimete osas lähtuda patsiendi kaebustest, näiteks:
- patsiendil on raviskeemis furosemiid (lingudiureetikum) ning kui sellega samaaegselt kasutada mõnda NSAIDi (näiteks ibuprofeeni), siis diureetikumi toime võib nõrgeneda. Kui me siiski lähtume patsiendi praegusest põhikaebusest (äge valu), siis sel hetkel pole kõige olulisem, kui sel päeval furosemiidi toime on väiksem kui muidu ja seega võib raviks ibuprofeeni julgelt kasutada.
- patsiendil on raviskeemis SSRI (nt tsitalopraam) ning kui sellega koos manustada NSAIDi, siis suureneb seedetrakti verejooksu risk. Samas tuleks vaadata patsiendi ülejäänud raviskeemi ning sageli on risk maandatud mõne PPIga (pantoprasool, esomeprasool, omeprasool). Sagedamini on nende koosmõju pikaaegselt tekkiv, mitte ühekordsel manustamisel - seega kiirabietapis valuravi seisukohalt koostoime oluline ei ole.
Valuravi tuleb objektiviseerida, küsida ja dokumenteerida valu tugevus (nt NRS ehk numeric pain scale abil) või kasutada eale ja kognitsioonile vastavat skaalat (nt FLACC, PAINAD). Valu tugevusest lähtuvalt kasutada ravis valuravi treppi.
Valuravis soovitame omavahel eri klasse kombineerida, kuna sel viisil saame opioidide doose vähendada ja vältida ka kõrvaltoimeid.
Valuravi manustamisel eelistada suukaudset, intravenoosset või intranasaalset manustamist. Intramuskulaarne manustamine näidustatud ei ole järgmistel põhjustel:
- see ei anna oluliselt paremat ega kiiremat toimet, kui teised manustamisviisid
- tekitame patsiendile lisakannatusi
- meil on paremaid alternatiive olemas.
Kui tegu on patsiendiga, kellele mingil põhjusel ei ole võimalik rajada veeniteed, siis eelistada intranasaalset või subkutaanset ravimi manustamist.
Paratsetamool - nõrga toimega valuvaigisti, kuid on väga hea biosaadavusega ning olemas on palju erinevaid ravimvorme. Ägeda valu tingimustes kombineerida teiste analgeetikumidega. Paratsetamooli annuseid peaks vähendama, kui patsiendil on diagnoositud maksatsirroos. Lisaks peaks kaaluma annuste vähendamist täiskasvanutel, kes kaaluvad alla 50kg. Kui patsiendil on rasvmaks ehk maksa steatoos või on analüüsides ALAT, ASAT veidi tõusnud, siis annuseid korrigeerima ei pea.
NSAID - ägeda neerupuudulikkuse korral pigem vältida. Ägeda valu tingimustes kombineerida teiste analgeetikumidega.
Opioidid on olulisel kohal ägeda valu ravis. Opioidide kasutamisel lähtu oma kogemusest ja kasutada ravimit, mille doose tead. Kui kahtled endas või oled ravimit vähe kasutanud, siis alusta väikestest annustest ning alati saad vajadusel teha lisabooluseid. Vajadusel konsulteeri reanimobiiliarstiga või välijuhiga. Opioidide manustamise korral on paljudel hirm hingamisseiskuse ees - esineb väga harva ning vajadusel on kiirabiautos antidoot (naloksoon) olemas.
- Fentanüül - hea ravim, kuna efekt saabub kiiresti, samas arvestada, et ka toimeaeg lühike (umbes 15 minutit). Ägeda valu korral on fentanüül esmavalik neerupuudulikkusega patsiendil, kuna kuhjub organismis kõige vähem.
- Morfiin - tugev opioid, kuid efekt saabub aeglasemini kui fentanüülil, kuid samas kestab kauem. Põhjustab hüpotensiooni, mistõttu olla ettevaatlik hüpovoleemia ning šoki korral ja ravimitega, mis on samuti vererõhku langetava toimega.
- Oksükodoon - tugev opioid, intravenoosselt kiirem efekt kui morfiinil, kuid toimet avaldab sama kaua. Põhjustab morfiinile sarnaselt hüpotensiooni. Kiirabivarustuses oksükodooni pole, kuid on sagedasti kasutatav valuvaigisti haiglatingimustes.
- Tramadool - tramadooli kõrvaltoimed on samad, mis teistel opioididel, kuid sageli esineb iiveldust rohkem. Erinevalt teistest opioididest on tramadoolil maksimaalne päevane annus. Tramadoolil pole nii tugevat toimet, kui teistel opioididel, seega ägeda valu tingimustes on võimalik olukord, kus tramadooli kasutades tekib patsiendil iiveldus ning valu kontrolli alla ei saa. Samuti mõjutab tramadool trombotsüütide funktsiooni ning suurendab veritsusriski - see on oluline tramadooli pikaaegsel kasutamisel, eriti eakate puhul, kellel raviskeemis on antikoagulant ja/või antiagregant.
- Petidiin - valuravis esmavalikuna enam mitte kasutada, kuna olemas on paremaid alternatiive. Korduv kasutamine ei ole soovitav, kuna tekib neurotoksiline metaboliit norpetidiin, mis hakkab kuhjuma ning võib põhjustada epilepsiahoogu. Lisaks on petidiinil võrreldes teistega tugevam euforiseeriv kõrvaltoime. Panna tähele ka seda, et petidiini ainus ravimvorm on süstelahus ja seega ei saa üle minna suukaudsele ravile.
- Esketamiin/ketamiin - tugeva toimega valuvaigisti, kuid võib kõrvaltoimena anda segasusseisundit. Võrreldes opioididega hingamispärssumist ei anna (samas võib põhjustada patsiendil hingamisteede kinni vajumise ja seeläbi hüpoksia). Kasutamisel kontrollida, kas tegu on esketamiini või ketamiiniga, kuna esketamiin on kaks korda tugevama toimega ja seega on annused kaks korda väiksemad kui ketamiinil.
Nõustamine valuravi osas
Kui kiirabisituatsioonis jätame patsiendi koju pärast valuravi manustamist, siis on äärmiselt olulisel kohal nõustamine edasise osas. Olulised punktid, mida tähele panna:
- Kiirabietapis ei ole meil kohustust anda pikaajalisi raviskeemide soovitusi valuravi osas. Enamasti võiksid soovitused kehtida esimese perearsti vastuvõtu ajani, seega maksimaalselt reede õhtust esmaspäevani.
- Kui soovitame patsiendil teha NSAIDi kuuri (näiteks suunates patsiendi EMOst koju), siis peame veenduma, et ta lisaks ei võta mõnda NSAIDi, mida käsimüügiravist saab osta (nt deksketoprofeen) või ei tarbiks oma lähedase retseptiravimeid (nt etorikoksiibi vms). Mõnele patsiendile piisab vaid mõnest päevast NSAIDide kombinatsioonist, et tal tekiks oluline neerupuudulikkus (kuid samas see on taaspöörduv).
- NSAIDi kuuri määramisel rõhutada kuuri pikkust (5-7 päeva) - kui selle aja jooksul kaebused on endiselt sama tugevad, siis peab patsient pöörduma perearstile, kes valuraviskeemi korrigeerib. Vastasel juhul on oht, et näiteks eakale patsiendile jääb NSAID väga pikaks ajaks peale, mis võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid.
- Käsimüügiravimite soovitamisel tuleks kirjutada (eriti eakatele patsientidele) paberi peale, mis ravimit, millises annuses ja kui kaua nad seda võtma peavad ja võimalusel sellest rääkima ka nende lähedastele - ka sel viisil hoiame ära tahtmatuid kõrvaltoimeid.
Clinical pearl: ägeda valu korral tuleks kasutada neid ravimeid, millega tuttav oled ning ebakindluse korral alustada väiksest annusest ja tiitrida üles ning kombineerida teiste valuvaigistitega.
Clinical pitfall: kiirabietapis ägeda valu ravis ei kasutata enam ravimite intramuskulaarset manustamist, kuna see pole efektiivne ning kahjustab patsienti.
Antibiootikumid
Antibiootikumide kasutamisel tuleb lähtuda ravijuhendist. Tartu Ülikooli Kliinikumil on välja töötatud antibakteriaalse ravi veebirakendus, mis hõlbustab arstide tööd. Rakenduse abil saab diagnoosi alusel alustada empiirilist kui ka tekitajapõhist ravi. Eraldi on välja toodud kõikide antibiootikumide grupid ja toimeained, kus on välja toodud annused, annuste kohandamise vajadus, olulisemad kõrval- ja koostoimed, manustamise juhised ning manustamine rasedale/imetavale naisele.
Rakenduse leiad järgnevalt leheküljelt: https://www.kliinikum.ee/abr/app/avaleht
Mida panna tähele urotrakti infektsioonide ravis antibiootikumidega?
Nitrofurantoiin - enamasti esmavalik komplitseerumata juhtudel ning on hea valik ka seetõttu, et nitrofurantoiinil ei ole üldiselt palju kõrvaltoimeid teiste ravimitega. Kui võtame näiteks meie podcasti episoodis käsitletud patsiendi raviskeemi, siis nendest ravimitest on nitrofurantoiinil koostoime metoklopramiidiga, kuid see pole tõenäoliselt kliiniliselt oluline. Lisaks esineb koostoime klosapiiniga - suurenenud risk müelotoksilisuse tekkeks. Nitrofurantoiini plussiks on ka tema lühike ravikuur - 3 päeva. Alternatiiviks on sulfametoksasool/trimetoprim.
Fluorokinoloonid - tsiprofloksatsiin tänaste juhendite järgi ei ole esmavalik UTI ravis ning >65-aastaste puhul on vastunäidustatud, kuna üheks kõrvaltoimeks on tendiniit ja kõõluserebend. Kui näiteks kiirabiga sattuda patsiendi juurde, kellel ebamäärane neuropaatiline valu ning ta on hiljaaegu saanud tsiprofloksatsiini, siis see võib olla tema kaebuste põhjusteks.
Eluohtlikud ravimitest tingitud sündroomid
Serotoniinisündroom on potentsiaalselt eluohtlik seisund, mis on seotud serotoniinergilise ülekande hüperstimulatsiooniga kesknärvisüsteemis. See võib tekkida teatud ravimite terapeutilises annuses manustamisel, ravimite omavahelise koostoimete tagajärjel kui ka tahtliku mürgistuse tulemusel.
Serotoniinisündroomi võivad tekitada mitmed eri ravimid, mille tulemusel serotoniin kuhjub. Tähele peaks seda panema järgmiste ravimrühmade korral:
- SSRId (tsitalopraam, estsitalopraam, fluoksetiin, sertraliin)
- SNRId (duloksetiin, venlafaksiin)
- tritsüklilised antidepressandid
- opioidid (tramadool, fentanüül)
- triptaanid
- stimulandid (amfetamiin ja selle derivaadid, MDMA, kokaiin)
NB! Nimekiri ei ole ammendav, tõime välja rühmad ja ravimid, millega sagedamini kokku puutume.
Serotoniinisündroom sagedamini tekib kahe serotonergilise ravimi koosmanustamisel, kuid üksikutel juhtudel ka ühekordsel tavaannuses serotonergilise ravimi manustamisel - näiteks inimestel, kes on eriti tundlikud serotoniini osas. Sagedamini tuleks panna tähele neid ravimeid vanemate inimeste korral, kuna nende puhul esineb polüfarmakoteraapiat sagedasti ning tihti võib raviskeemis olla antidepressant ja valuvaigisti, mis võivad koos põhjustada lõpptulemusena serotoniinisündroomi.
Kliiniline pilt:
- teadvushäire (ärevusest kuni deliiriumini)
- diaforees ehk liigne higistamine
- tahhükardia, hüpertensioon
- oksendamine
- neuromuskulaarne hüperaktiivsus (treemor, müokloonus, hüperrefleksia)
- epilepsia (preterminaalne seisund)
Maliigne neuroleptiline sündroom on harv eluohtlik seisund, mis on seotud antipsühhootikumide tarvitamisega. Sündroom esineb sagedamini esimese generatsiooni antipsühhootikumide tarvitamisel (kloorpromasiin, haloperidool), kuid ka teise generatsiooni antipsühhootikumide tarvitamisel (klosapiin, kvetiapiin, olansapiin, risperidoon, aripiprasool) ning lisaks antiemeetikumide puhul (metoklopramiid, droperidool).
Sümptomid tekivad enamasti kahe nädala jooksul pärast antipsühhootikumide ravikuuri alustamist, kuid võivad tekkida pärast ühekordse annuse manustamist või pärast aastatepikkust ravimite manustamist. Maliigse neuroleptilise sündroomi teke ei ole doosist sõltuv, kuid kõrged doosid on riskifaktor sündroomi tekkeks.
Kliiniline pilt:
- generaliseerunud lihasrigiidsus
- teadvushäire (sagedamini esineb deliirium, kuid võimalik ka katatoonsed sümptomid, stuupor, kooma)
- hüpertermia
- tahhükardia, hüpertensioon, tahhüpnoe
Clinical pearl: polüfarmakoteraapia tõttu võib serotoniinisündroom esineda sagedamini just eakatel.
Take home messages:
- Iga ravim, mis me patsiendile teeme, peab olema eesmärgipärane ja ravimi manustamisel tuleb arvesse võtta patsiendi iseärasusi - “Primum non nocere”.
- Kõiki ravimite kõrvaltoimeid ja omavahelisi interaktsioone ei ole võimalik peast teada ning seda keegi meilt ei eelda - selleks on olemas andmebaas SYNBASE, mida saab kiirelt ja lihtsalt kasutada.
- Patsiendi ravis tuleb kasutada ravimeid, mille toimet ja annuseid me teame.
Kasutatud kirjandus:
Antoniak, K. A. 2023. Polüfarmakoteraapia. Powerpoint esitlus.
Wijdicks, E. FM. 2022. “Neuroleptic malignant syndrome”. UpToDate.
Boyer, E. W. 2024. “Serotonin syndrome (serotonin toxicity)”. UpToDate.
Rochon, P. A. 2024. “Drug prescribing for older adults”. UpToDate.
“Oxycodone: Drug information”. UpToDate.
Kirjuta meile
Kui Sul on meie saatekülalistele küsimusi antud teemal või ideid/soovitusi, siis kindlasti kirjuta meile.
Suur aitäh kirja eest! Vastame esimesel võimalusel :)
